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【基因療法(Gene Therapy, GT)法規】

by 愛姆斯

基因療法一直對基因療法很著迷.因為很像是科幻小說的東西,而且是生命科學領域上,這是最像生技應用在醫學上的例子之一.雖然觀念出現的早,卻也是直到很最近才真正的應用成功在極少部份的疾病上。,這些像紅透半片天的基因編輯CRISPR或是基因療法,都是未來很有機會在某些疾病上攻克的方向. 身邊有朋友小孩眼睛持續退化,這個在醫材大廠工作的朋友曾和我討論治療可能性, 即便他對電子眼十分瞭解,自己也是工程領域,仍對CRISPR或基因療抱持希望,主要是因為醫材大多還是會牽涉到手術或植入的行為,這種身體結構上的改變都是身為父母所擔憂的.基因療法藉由改變基因讓患者重回健康的確神奇以及帶上更多的盼望. 但風險伴隨著利益, GT的風險絕對不比醫材小,畢竟是直接從基因上做修正,但越來越多的核准產品,仍帶給大家許多信心(雖然美國正在臨床試驗的GT產品大約在六百個試驗,而目前核准數還不到二十種)…
定義基因療法為利用生物技術修正或操作基因表現或是改變細胞生物特性作為治療用途.基因療法有下面幾種機制:

  • 用健康基因取代病源基因
  • 使病源基因失去活性/表達能力
  • 植入新的或修正的基因來治療疾病

基因療法載體及運輸系統

  • 質體(Plasmid) DNA:做為最常見的基因工程工具之一的質體.很有機會為基因療法中的載體
  • 病毒載體:病毒具能力將基因材料帶入細胞中,因此有部份的基因療法產品是從病毒生產的.基因調控的病毒可做為載體攜帶治療基因進入人體細胞
  • 細菌載體:基因修正後細菌可做為載體攜帶治療基因進入人體組織
  • 基因編輯技術:利用基因編輯失活或修復錯誤基因

This graphic depicts the two major types of gene therapy.  The illustration on the left shows ex vivo gene therapy, where the cells are modified outside the body and then are delivered back to the patient.  The illustration on the right shows in vivo gene therapy, where the genetic modification of the cell takes place inside the body.

歷史及背景1960、1970左右:基因療法概念被提出1972:  Friedmann and Roblin在科學期刊首次提出基因療法應用在人體1984:首次反轉錄病毒載體植物哺乳動物細胞上1989: NIH核准首個基因療法人體試驗1999: 首例基因療法死亡案例(Jesse Gelsinger)2015: 首個基因療法被歐盟核准(Glybera),距離理論提出差不多五十年了2017: 美國首次核准基因療法(Luxtuma)
核准產品目前大約有十種核准的基因療法在市面上另外有約2500個臨床試驗進行中(美國大約五六百個試驗)
在這2500左右的臨床試驗上癌症方法無疑為最大宗,大約佔65%約10%為單基因缺陷疾病7%為感染性疾病7%為心血管疾病

法規European Medicines Agency (EMA)為歐盟中央管理單位,在EMA中 Committee for Advanced Therapies (CAT)提供對送審文件提供專家意見(包含核准或拒絕建議). 最後由 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)批准或拒絕.GT在歐盟屬於 Advanced Therapeutic Medicinal Products (ATMP),由法規 (Directive 2001/83/EC管理. ATMP包含 gene therapy medicinal products (GTMP), Somatic Cell Therapy Medicinal Products (CTMP), Tissue Engineered Products (TEP),及 Combined ATMPs(結合醫材或前面提到的一種或兩種以上GT).ATMP需遵循歐盟藥品法規並拿到上市許可才能銷售,但歐盟仍有其他像是互相認可機制

歐盟中,有部份Directive及regulation 管控基因操作相關產品,以下為一些相關法規

  • Directive 2001/18/EC  基因轉殖生物(GMO)核心法規
  • Directive 2009/41/EC 封閉系統內之利用行為對人體健康及環境可 能造成之風險程度
  • Regulation (EC) 1394/2007:ATMP法規,規定CAT負責對ATMP的品質、有效性和安全性進行科學評估,以證明其效益大於風險。 

美國
FDA CBER 下的 Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT, 過去叫 Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies, OCTGT)為目前GT主要管理單位, 而351法案(Public Service Act)提供了許多GT的規範*基因治療屬於生物藥,美國管理單位為CBER. 臨床試驗送審則透過IND,上市前審前則為Biologic license applicaiton, BLA. GT在通過BLA後上市.
2018年FDA提出數份關於GT產品的指引如下,

在這有些許相關GT的指引,最早可追溯到1998, FDA在這幾年才開始增加許多新指引,以提供廠商更多資訊

  • Guidance: Recommendations for Microbial Vectors Used for Gene Therapy (September 2016)
  • Draft Guidance: Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins (April 2016)
  • Guidance: Design and Analysis of Shedding Studies for Virus or Bacteria-Based Gene Therapy and Oncolytic Products (August 2015)
  • Guidance: Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products (June 2015)
  • Guidance: Determining the Need for and Content of Environmental Assessments for Gene Therapies, Vectored Vaccines, and Related Recombinant Viral or Microbial Products (March 2015)
  • Guidance: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products (November 2013)
  • Guidance: Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products (June 2011)
  • Guidance: Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy (March 1998)

另外還有針對特定疾病的GT指引(像是血友病Hemophilia,或眼睛疾病.),

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