本文獲天下雜誌及泛科學收錄。
天下雜誌: https://www.cw.com.tw/article/article.action?id=5099060
泛科學: https://pansci.asia/archives/179968
最近可以看到很多像是武漢病毒治療方式快成功的新聞，像是1.武漢肺炎疫苗有譜! 台灣最快N年問世 (N≤2）2.新型冠狀病毒疫苗開始動物實驗，最快4月人體臨床試驗！3.【武漢肺炎】xxx團隊公布：發現兩種藥物能有效抑制病毒又或是這種4 .武漢肺炎與SARS、MERS有共同處 專家估：解藥最快等10年
大家有沒有覺得標題很多很亂?有些看起像是明年甚至今年就會有解藥，有些居然寫說要十年以上?到底是怎麼回事又應該相信誰呢?
你覺得有多少武漢病毒或SARS的治療方式被核准了呢?
猜猜看，到今天為止在全世界國家級藥政單位之首的美國食品藥物管理局（FDA）核准了多少個武漢病毒疫苗、藥品和診斷方式呢？答案是⋯⋯0個核准疫苗0個核准藥品0個核准診斷醫材連三個零
好吧！武漢病毒也才開始兩個月左右，那發生在2002到2003年爆發的SARS都快20年了，這數字應該會好看點吧？那麼我們來了解一下美國FDA核准了多少個SARS的疫苗和藥物呢？答案是0個核准疫苗（包含其他所有冠狀病毒都無核准疫苗）0個核准藥物（包含其他所有冠狀病毒都無核准藥物）
你相信嗎?已經發生了快二十年了，怎麼可能什麼都沒有?正常來說，這個時間長度，應該很有機會至少有一些治療方被核准。但SARS特別的地方在於它來的快去的快，幾乎在一年的時間內就沒有流行了（且RNA 病毒在複製過程中容易發生突變，增加研發難度），這導致藥廠沒有動機和經費繼續開發新藥或疫苗(待會會介紹開發的成本及時間)。因此今天我們可以說SARS幾乎仍然沒有可用的疫苗和用藥。
先從疫苗談起一支疫苗要平均要花多久時間才能研發成功上市呢？先來賣個關子！根據一篇彼得．哈佛德（Peter Hurford)整理的文章，我們來看看幾個比較有名的例子從發現疾病到疫苗出現花了多久時間（由短至長時間）:下面是研發期十年以內開發成功的疫苗，絕大多是發生在六十年前的事了。
- 狂犬病Rabies – 4 年, 1881-1885
- 德國麻疹Rubella – 7 年, 1962-1969
- 百日該Pertussis – 8 年, 1906-1914
- 麻疹Measles – 9 年, 1954-1963
以下是研發期超過十年以上的，而且很多是疾病出現20年以上才有疫苗:
- 流感Influenza – 14 年, 1931-1945
- 日本腦炎Japanese encephalitis – 20 年, 1934-1954
- 小兒麻痺Polio – 20 年, 1935-1955
- 結核病Tuberculosis – 21 年, 1900-1921
- 流行性腮腺炎Mumps – 22 年, 1945-1967
- A型肝炎Hepatitis A – 24 年, 1967-1991
- 輪狀病毒Rotavirus – 26 年, 1980-2006
- 天花Smallpox – 26 年, 1770-1796
- 黃熱病Yellow Fever – 27 年, 1912-1939
- 霍亂Cholera – 30 年, 1854-1884
- 水痘Chickenpox – 34 年, 1954-1988
- B型肝炎Hepatitis B – 38 years, 1943-1981
- 破傷風Tetanus – 40 年, 1884-1924
- 伊波拉Ebola – ~43? 年, 1976-2019(?) (第一個伊波拉疫苗已於2019年底核准，是否為最終解法待確認)
- 愛滋病HIV – ~46? 年, 1984-2030(?)至今仍無解
- 傷寒Typhoid – 58 年, 1838-1896
- 瘧疾Malaria – ~58? 年, 1967-2025(?) 至今仍無解
- 肺炎鏈球菌Pneumococcal disease – 66 年, 1911-1977
- 腦膜炎Meningitis – 68 年, 1906-1974
大家有沒有發現很少有疫苗能在十年內開發完成。根據Clin Exp Vaccine Res.期刊在 2015 的一篇文章- Clinical Vaccine Development,整個疫苗研發過程大約10-15年，平均花費十億美金。疫苗開發分成四個階段:1.第一階段：抗原鑑定及生產：2-5年2.第二階段：動物試驗：1-2年3.第三階段：新藥臨床試驗送審(IND)送審及臨床試驗（I~III期）：4-8年4.第四階段：送審審查領證：1-2年
BBC有篇新聞說美國聖地亞哥有家生技公司Inovio說當他們在得到病毒基因序列時就已經用電腦設計完疫苗並且如果臨床試驗順利，最快能在年底批量生產。真的能如此嗎？我們先假設他們已設計完疫苗並且都準備好從實驗室投入下一步。雖然他們只用三小時就完成了第一階段，我們姑且假設他們第一階段只用了一天，他們真的能在年底成功獲批上市嗎？過了第一階段後，仍然還有後面的三個階段要走，也就是他們還要接受動物試驗、人體臨床試驗以及最終之戰FDA審閱。我們就取每個階段最少時間加總來看，平均也要六年時間。
如果疫苗要這麼久，那新藥能比較快嗎?新藥的開發流程和疫苗大致相似，也是需要經過動物實驗、臨床試驗、最終送審批准後上市。新藥的平均開發時間是超過12年(大多要更久的時間)，平均費用大約26億美金。
大家有看到這個時間有多長了嗎?因為即使藥廠能夠縮短研發（例如處方設計）的時間，仍要經過嚴謹的臨床試驗才上市。臨床試驗平均時間是4-8年，注意是年不是月!很多新聞寫某某新藥已成功進入臨床試驗，看起來好像快要成功了，事實上才剛開始而已。臨床試驗分成三期（有些特殊情形像快速通道Fast Track可以減少期數或優先被FDA審查，但通常仍然要花上數年），從第I期的少量健康受試者(20-80人)到第III期的上百至上千人的病人受試者，每個階段對藥廠或生技廠都是場硬仗，當中任何一個階段如果藥品無法被證明它的安全性或是有效性，即有可能變成失敗品。
更殘酷的在新藥開發失敗率!根據美國Tufts大學藥品開發中心的計算，1.大約每5000個候選新藥化學物質，最終只有1個能被FDA核准拿到藥證。2.大約每250個進到動物試驗的候選新藥，最終只有1個能被FDA核准拿到藥證。3.大約每5個進到臨床試驗的新藥，只有1個最終能被FDA核准拿到藥證。
那有新藥超級快的被批准的案例嗎?舉個例子，諾華（Novartis)的癌症用藥基利克(Gleevec)從1998年中開始執行臨床試驗到2001年中被核准，總共花了將近三年(這還不包含更早的實驗室研究和動物試驗。當中FDA只花了2.5個月就審查完諾華的新藥送審(NDA)並核准上市。從進到臨床也要用到三年時間，但已算是非常少見，完全把把其他藥物的上市時間狠狠甩在後面。即便這麼快速，如果加上前期的研究就不會只是三年而已。另外要注意的一點的是，假使藥政單位因為現實社會需要而迫使產品上市而極有可能有藥物安全性的風險。
現在我們再回到剛剛提到的Inovio疫苗。那我們假設如新聞所說的Inovio只花三小時完成疫苗設計，並假設很快完成動物試驗進行人體試驗，就算像基利克一樣，仍然可能要經歷三年的人體試驗才能上市。這當中還沒有算上生技產品極高的失敗率。要在一年通過核准上市，難上加難!幾乎是不可能的任務!
我們來分析一下之前提到的新聞標題那我們來分析看看各個標題，看看這些描述是怎麼樣的情形1.武漢肺炎疫苗有譜! 台灣最快N年問世（N≤2）分析:二月初取得病毒基因及抗原基因，目前仍在第一階段，未來還要經過動物試驗和人體試驗以及送審領證。兩年內要攻下動物試驗加人體試驗，難度相當高，幾乎不可能。2.新型冠狀病毒疫苗開始動物實驗，最快4月人體臨床試驗！分析:整個句子上沒有什麼問題，進入第二階段動物實驗，但是假設4月進入人體試驗，也要數年才能拿到核准，而且這是還沒有考量到高失敗率的情況下。未來核准日期可能不會是在短時間一至兩年內達成。要注意的是進入到人體試驗會使人有種錯覺很快就能被批准並成功上市用在病人身上。但要經過4-8年的平均時間才是真的。3.【武漢肺炎】xxx團隊公布：發現兩種藥物能有效抑制病毒分析:這個就比較不一定，XXX團隊是針對已經核准的用藥使用在新的適應症上，是一種老藥新用的觀念，安全性上因為過去已經建立，所以是有優勢的。但有效性還是必須要靠人體試驗來決定也就是要好幾年才能成功(但在中國的話的確是有可能更快核准)。即便在細胞或是動物實驗上有非常好的結果，在人體上仍還是有無效的可能，但比起從零開始研發，這算是一個比較有機會的起點。4.武漢肺炎與SARS、MERS有共同處 專家估：解藥最快等10年分析:正常法規途徑來說，這是個比較合理的時間，但SARS因為經費和開發價值目前是沒有相關核准生醫產品的。
所以都要這麼久的時間，我只能束手無策，然後坐以待斃?難道我們都要等到這些藥品或是疫苗上市後才能使用嗎？那最快也是很多年以後了，根本來不及了不是嗎？其實也不完全是這樣的，就像病毒一樣會進化變的更強，FDA也是一直在加速成長並且暢通它們的法規管道使更多有潛力的生醫治療方式提早出現幫助病人。例如恩慈療法，恩慈療法叫Compassionate Use又叫Expanded Use。主要針對具有立即生命安全威脅且沒有解藥或治療方式的疾病，可以使用仍在臨床試驗中的生醫產品（藥、醫材、生技）。換句話說，至今為止仍沒有一種疫苗或是藥品能治療武漢病毒，而且有部份具潛力的產品還在試驗階段仍未被核准使用。但是因為恩慈療法，FDA可以接受在特殊情形下使用這類生醫產品。目前台灣也一些有類似恩慈療法的相關法規。但因為這不是被核准的產品，代表這些產品沒有經過完整臨床試驗及主管機關審閱的檢驗。仍會有安全性及有效性的風險存在。但對無藥可用的病人來說，這也許是他們最後的希望。我們假設有一種藥或疫苗會在遙遠的五到十年甚至數十年後被核准，透過恩慈療法，他們在今天就已經開始陸續被許多人使用並成功治療，即便多年後才能上市，中間已經有許多人能透過恩慈療法獲受惠。
恩慈療法在這次武漢病毒事件其實已經開始了，最有名的就是美國第一個相關病人就是使用吉列德科學（Gilead)的伊波拉試驗用藥Remdesivir。根據新英格蘭醫學期刊（NEJM），Remdesivir用在美國首名武漢病毒病人身上效果顯著，使得這支原本用在伊波拉病毒的用藥打開了新的機會。除此之外，有更大優勢在於，雖然Remdesivir在伊波拉病毒上沒有取得成功(目前REGN-EB3和 mAb114兩種用藥表現更好)，過去的執行吉列德臨床試驗所建立的安全及其他相關資料，可望縮短不少藥品開發時間。當然目前只有一個病人的，還不能武斷的說明什麼，之後隨著試驗數增加才是考驗的開始。還是要記得這是五分之一的機率，不代表進入人體試驗就一定有會成功。吉列德目前已在二月初和中國藥監局合作開始執行臨床試驗。希望它們能在武漢病毒治療上取得進展，因為目前看起來它們是最有希望且有望最快批准的治療方式之一。新聞也有提到台灣衛福部也有和這些藥廠聯絡，希望藥廠未來也能留一些相關用藥給需要的人。
除了恩慈療法外，FDA還有一些針對這些臨時大眾健康危機的特殊通道來處這類事件。像是醫療對策（Medical Countermeasures, MCM)就是其中一個。FDA使用這個專案和有意發展相關產品的廠商密切合作和溝通。目標是使更多有潛力有幫助的產品更快的進到醫護人員或病人手中。這種暢通溝通平台便是針對像Zika、SARS、伊波拉等疾病給政府及民間研發單位一個快速有效討論新療法的合作方式。
總結一下
- 至今為止，沒有一種被美國FDA核准的武漢病毒治療用藥、疫苗或是診斷方式。
- 一般新藥或疫苗開發時間都在十年以上，即使是超快的癌症用藥基利克在臨床試驗上也花了約三年
- 雖然藥物開發時間很長，不代表未上市用藥就只能等臨床試驗執行完上市後才能用在病人身上。恩慈療法就是在沒辦法中的辦法，FDA可以接受特定情形下讓特定的病患使用仍在臨床試驗下的治療方式。
- 最後回應標題1年能開發出治療方式的勝算有多少？若從零開始研究的產品基本上是不太可能。如果原本是過去用在別的疾病轉用到武漢病毒上（例如Remdesivir），有一些可能，但還是蠻難的（中國的話不一定）。因為除了生技藥廠的努力外，藥政單位的效率以及最重要的是藥物能否具安全有效性，都是影響時程的重要因素。
本篇由愛姆斯的醫材藥品法規世界撰寫，由Jeff Hsu協作及審閱。愛姆斯有超過十年醫藥法規經驗，工作經驗遍及海內外生技藥品臨床醫材公司。愛姆斯的醫材藥品法規世界的介紹如下：https://www.facebook.com/regulatoryaffairslover/Jeff Hsu 為東海大學生科系學士，美國南加大USC微免所碩士，具多年美國生技藥廠及醫材的法規經驗Jeff Hsu的個人網頁介紹如下:https://www.linkedin.com/in/jeff-hsu-ms-rac/
參考資料美國FDA武漢病毒專頁https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-issues/novel-coronavirus-2019-ncov
各個疫苗開發時間https://forum.effectivealtruism.org/posts/8qMDseJTE3vCFiYec/how-long-does-it-take-to-research-and-develop-a-new-vaccine
疫苗平均開發時間Clin Exp Vaccine Res. 2015 Jan; 4(1): 46–53.Published online 2015 Jan 30. doi: 10.7774/cevr.2015.4.1.46https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4313108/
藥品開發時間https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5725284/
BBC報導Inovio公司開發疫苗https://www.bbc.com/zhongwen/trad/science-51390351
新英格蘭醫學期刊報導美國首名武漢病毒使用Remdesivirhttps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191
目前伊波拉的兩個效果最好用藥http://www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2019/11/new-data-highlight-promise-2-ebola-treatments
